Fecha: 2016
Autor: María Jara Acevedo
Título: Mastocitosis sistémica y mutación de kit: frecuencia, grado de afectación de la hematopoyesis y comportamiento clínico y biológico de la enfermedad.
Enlace: http://gredos.usal.es/jspui/bitstream/10366/128456/3/DME_JaraAcevedoM_Mastocitosissistemica.pdf
Universidad: Universidad de Salamanca

RESUMEN:
La MS es el subtipo más frecuente de mastocitosis del adulto presentando un elevado grado de heterogeneidad en cuanto a su comportamiento y evolución clínica. En la actualidad son muchos los estudios en los que se describe que la mayoría de los pacientes con MS presentan la mutación D816V, e incluso que demuestran la presencia de esta mutación en otras células hematopoyéticas distintas del mastocito, por lo que implícitamente se considera que la mutación D816V de KIT podría ser un requisito indispensable para la manifestación o persistencia de la mastocitosis en la edad adulta. Sin embargo, en el momento de iniciar este trabajo existían también estudios que contradecían esta hipótesis, ya que describían la presencia de la mutación D816V en pequeños porcentajes de pacientes y, nunca identificaban esta mutación en otras líneas hematopoyéticas. Estas discrepancias pueden deberse tanto al tipo de pacientes seleccionados e incluidos en las diferentes series en función de su subtipo diagnóstico, como a diferentes niveles de sensibilidad de los métodos empleados para el análisis de la mutación. Por lo tanto, para esclarecer los mecanismos de la enfermedad sería clave establecer cuál es el porcentaje real de pacientes con MS que presentan esta mutación, determinar en qué momento de la ontogenia ocurre la mutación, si existen otras líneas hematopoyéticas que puedan estar afectadas por ella y con qué frecuencia aparecen, determinando además si la existencia de un patrón diferente de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT se traduce en un comportamiento clínico distinto de la enfermedad. Este conocimiento permitiría sin duda, comprender mejor la heterogeneidad de la MS desde un punto de vista clínico‐biológico, a la vez que proporcionaría información clave para la estratificación pronóstica de la enfermedad y para un mejor seguimiento, tratamiento y control de la misma. Ante estos antecedentes, en el presente trabajo doctoral hemos planteado como objetivo general determinar con precisión la frecuencia con la que los pacientes con mastocitosis presentan mutación de KIT, el grado de afectación de la hematopoyesis y de las células de la MO por la mutación y su posible correlación con la presencia de la mutación en SP y la evolución clínica de la enfermedad. Para ello, nos hemos propuesto tres objetivos concretos: ‐ Determinar la frecuencia real de las mutaciones de KIT y en especial de la mutación D816V de KIT, en los mastocitos patológicos de pacientes con MS, y conocer el grado de afectación del resto de líneas celulares hematopoyéticas de la MO. ‐ Establecer la frecuencia con la que se detecta la presencia de la mutación D816V de KIT en SP de pacientes con MS y correlacionar el grado de afectación por dicha mutación en SP, con el grado de afectación de la hematopoyesis medular. ‐ Investigar la posibilidad de que la mutación D816V de KIT esté presente en células MSC de MO y determinar el impacto que éste hallazgo pudiera tener en la evolución a medio y largo plazo de la enfermedad.

Fecha: 2013
Autor: Almudena Matito Bernechea
Título: Utilidad de la triptasa sérica en el seguimiento de las mastocitosis sistémicas indolentes de adulto.
Enlace:  http://eprints.ucm.es/23535/1/T34920.pdf
Universidad: Universidad Complutense de Madrid

INTRODUCCIÓN
Las mastocitosis sistémicas (MS) se caracterizan por una expansión clonal de mastocitos en diversos tejidos. La elevación de los niveles de triptasa sérica es un criterio diagnóstico de las MS según la Organización Mundial de la Salud; sin embargo hasta el momento no se ha investigado la utilidad de la evolución de los niveles de triptasa sérica basal para establecer el pronóstico de las MS indolentes (MSI).
OBJETIVOS
Investigar la utilidad de monitorizar de manera secuencial los niveles de triptasa sérica basal en el seguimiento de las MSI del adulto, con el fin de identificar diferentes patrones de evolución de estos niveles, que a su vez permitan establecer una asociación con los principales factores pronósticos de las MSI (mutación multilineal de KIT) y la progresión a formas más agresivas de la enfermedad.
METODOLOGÍA
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo longitudinal, en el que se incluyeron a 74 adultos con MSI que cumplían los siguientes criterios de inclusión: I) tiempo mínimo de seguimiento de 48 meses, II) al menos 3 determinaciones de triptasa sérica en una situación clínica basal durante este periodo, III) ausencia de esclerosis ósea difusa en la primera determinación de triptasa sérica, IV) tratamiento antimediador conservador, y V) estudio de KIT en mastocitos de médula ósea y otras células hematopoyéticas purificadas. Los pacientes se clasificaron según los diferentes patrones de evolución de la triptasa sérica que se identificaron.
RESULTADOS
Dieciséis casos (22%) mostraron una evolución descendente en los niveles de triptasa sérica basal; otros 10 pacientes (13%) tuvieron un patrón de evolución fluctuante, mientras que los 48 casos (65%) restantes presentaron una evolución ascendente, durante los primeros 48 meses de seguimiento. Los pacientes con niveles de triptasa ascendentes tras 48 meses de seguimiento (pendiente de la triptasa 0,15) mostraron una mayor tendencia a desarrollar esclerosis ósea difusa (13% frente a 2%) y hepatomegalia con esplenomegalia (16% frente a 5%); así como una mayor frecuencia de mutación multilineal de KIT (p=0.02) y de progresión a formas más agresivas de la enfermedad (p=0.03).
CONCLUSIONES
La evolución de los niveles de triptasa sérica se asocia con diferentes patrones y factores pronósticos de la enfermedad, permitiendo identificar pacientes con baja o alta probabilidad de tener la mutación multilineal de KIT, y por tanto un peor pronóstico al asociar un mayor riesgo de progresión de la enfermedad.

Año: 2012
Autor: Cristina Isabel Gonçalves Grunho Teodosio
Título: Gene/protein expression profiles of bone marrow mast cells in systemic mastocytosis and their association with the subtype of the disease.
Enlace: http://hdl.handle.net/10316/23340
Universidad: Universidad de Coimbra (Portugal)

RESUMEN:
Las mastocitosis sistémicas (MS) son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una acumulación anormal de mastocitos clonales en uno o más órganos. Como resultado de la heterogeneidad clínico-patológica  de la enfermedad, la Organización Mundial de la Salud actualmente define varias variantes de esta enfermedad, incluyendo formas con comportamiento indolente (ej. Mastocitosis sistémica indolente- MSI) y subtipos más agresivos (ej. mastocitosis sistémica agresiva-MSA y leucemia de mastocitos -LM) que muestran un pronóstico diferente y diferentes requerimientos terapéuticos. A pesar de esta heterogeneidad clínica, en la gran mayoría de los pacientes con MS (>90%), excepto la MS bien diferenciada (MSBD), la naturaleza clonal de los mastocitos se demuestra por la presencia de la mutación activante de KIT D816V. Por lo tanto, la presencia de esta mutación per se no se correlaciona con la variabilidad clínica, histopatológica y pronóstico observado entre los distintos subtipos de MS. Asimismo, las bases moleculares y biológicas causantes de este comportamiento heterogéneo, son en gran medida todavía desconocidos. Para abordar este problema, en el presente trabajo analizamos los perfiles de expresión proteico y génico de los mastocitos de médula ósea (MO) de pacientes con distintas variantes de MS, usando citometría de flujo multiparamétrica y microarrays de cDNA-oligonucleótidos, con el fin de obtener información sobre el mecanismo biológico que pueda explicar la heterogeneidad de la enfermedad.
En la primera parte del trabajo, evaluamos el perfil de expresión de un amplio rango de proteínas de los mastocitos de MO de 123 pacientes diagnosticados con distintos subtipos de MS. En conjunto, detectamos tres perfiles diferentes expresión de proteínas (PEP), que se correlacionan con el estadio madurativo del mastocito y se asocian bien con la base molecular o el subtipo de pronóstico de la enfermedad. Así, se detectaron rasgos más inmaduros en las formas agresivas de la enfermedad (MSA y LM), mientras que las variante indolentes mostraron un inmunofenotipo maduro en estado de reposo (MSBD) o activado (MSI con  MSIs+ - y sin lesiones cutáneas –MSIs-), dependiendo de la ausencia vs. la presencia de la mutación activante de KIT D816V. Es de señalar, que el diferente PEP observado entre los pacientes de MSI y MSA/LM portadores de la misma mutación D816V KIT parece estar relacionado con el grado de afectación en la hematopoyesis por la mutación KIT; los pacientes de MSA/LM muestran normalmente una implicación multilineal en MO a diferencia de los pacientes con MSI, en los que esa mutación esta normalmente restringida al compartimiento de los mastocitos. Estos resultados sugieren que la presencia de hematopoyesis clonal extendida se puede asociar con un bloqueo más temprano de la maduración del mastocito entre los pacientes con formas más agresivas de la enfermedad.
Recientemente se ha descrito que en torno a un 20% de los casos con MSIs+ también muestran afectación multilineal de la MO por la mutación de KIT, un rasgo de la enfermedad que representa el factor de pronóstico independiente más potente de la progresión de MSIs+ a formas más agresivas (ej. Leucemia mieloblástica aguda, síndrome mielodisplasico o MSA). Basado en este conocimiento, se planteó que podría existir una relación entre el PEP de los mastocitos de MO de pacientes con MSIs+ y el grado de implicación de hematopoyesis por la mutación KIT D816V. Para evaluar esta posible asociación, se emplearon dos estrategias distintas (análisis supervisada y no supervisada) en grupos diferentes de pacientes que confirmaron esta hipótesis. Así, los mastocitos de pacientes que presentaron mutación multilineal D816V del KIT en MO exhibían rasgos más inmaduros, mientras que los casos con la mutación del KIT restringida a mastocitos de MO mostraba un perfil inmunofenotípico compatible con el de un mastocito maduro activado, independientemente del subtipo de enfermedad diagnosticado. Puesto que la detección de la mutación multilineal del KIT actualmente requiere un conjunto de técnicas que no están disponibles en la mayoría de los laboratorios de diagnóstico de rutina, investigamos la posible utilidad del análisis del PEP de mastocitos de MO de pacientes con MSI, como un marcador indirecto para el screening diagnóstico de la implicación multilineal de la hematopoyesis por la mutación de KIT. Para ello, desarrollamos un algoritmo de predicción establecido en base a un sistema de puntuación (“score”), basado en el PEP de los mastocitos, para la detección de estos últimos casos. Asimismo, los  casos con afectación multilineal de KIT se identificaron eficientemente por la presencia de un aumento de la carga de mastocitos en MO asociado a la expresión aberrante de CD25 y un fenotipo inmaduro (FcεRIlo, CD45lo, FSClo and SSClo), en ausencia de coexistencia de mastocitos normales en MO. Este algoritmo presentó una alta eficiencia en la identificación de los casos con afectación multilineal de la MO en el grupo de entrenamiento de pacientes con MS y en dos grupos de pacientes adicionales, usados para validación del sistema de puntuación, independientemente del subtipo de la enfermedad diagnosticado. Además, también mostró un impacto significativo en la supervivencia libre de progresión de pacientes con MSIs+, similar al observado empleando las técnicas moleculares utilizadas actualmente. En conjunto, estos resultados sugieren que el inmunofenotipo de mastocitos en MO puede ser usado como un marcador indirecto de la afectación multilineal de la hematopoyesis en MO por la mutación de KIT, contribuyendo para la estratificación pronostica de pacientes con MSIs+.
En la parte final de nuestro trabajo analizamos el perfil de expresión génica (PEG) de mastocitos de MO purificados de pacientes con MS portadores de la mutación D816V del KIT, clasificados de acuerdo al subtipo de MS diagnosticado vs. mastocitos de MO normal/reactiva. En conjunto, nuestros resultados mostraron que la presencia de la mutación D816V del KIT se asocia a un PEG común, que se caracteriza principalmente por un incremento de la expresión de genes implicados en la respuesta inmune innata e inflamatoria, incluyendo de genes inducidos por interferón involucrados en la respuesta a infección viral y de moléculas inhibitorias del sistema del complemento. Por otra parte, también se encontró un PEG diferente entre los distintos subtipos de MS, reflejando un aumento del metabolismo de lípidos en MSIs-  vs. un aumento de la transcripción y procesamiento de proteínas en MSIs+, y una desregulación de la apoptosis y del ciclo celular en MSA.
En conclusión, nuestros resultados muestran que la heterogeneidad clínica y de pronóstico subyacente a los diferentes subtipos de MS se asocia con perfiles diferentes de expresión génica y proteica de los mastocitos de MO de estos grupos de pacientes, evidenciando la posibilidad de coexistencia de lesiones genéticas secundarias y/o alteraciones microambientales añadidas, y potencialmente diferentes, en los distintos subgrupos de MS.

Fecha: 2010
Autor: Sergio Vañó-Galván
Título: Mastocitosis pediátricas. Factores clínicos y biológicos que predicen el comportamiento clínico al inicio de la enfermedad. Estudio prospectivo multicéntrico de 132 pacientes.
Enlace:  http://dspace.uah.es/dspace/bitstream/handle/10017/8944/TESIS_SERGIO%20VA%C3%91O%20GALV%C3%81N_2010.pdf?sequence=1
Universidad: Universidad de Alcalá


INTRODUCCIÓN
Las mastocitosis pediátricas comprenden un grupo de entidades de pronóstico y comportamiento clínico muy variado, desde formas asintomáticas o con clínica leve e intermitente, hasta formas severas que pueden poner en riesgo la vida del paciente. La baja prevalencia de esta patología imposibilita determinar con exactitud los factores pronósticos de estos pacientes y la elaboración de protocolos terapéuticos.
REVISIÓN DE CONOCIMIENTOS
Los trabajos publicados acerca de mastocitosis pediátricas habitualmente se refieren a un número bajo de pacientes y en ellos se hace hincapié sobre aspectos puramente descriptivos en cuanto a las diferentes formas clínicas y su frecuencia. Actualmente podemos distinguir entre formas maculopapulares, formas en placas, formas nodulares, mastocitoma y mastocitosis cutánea difusa. Sin embargo, en la literatura no existen estudios prospectivos que permitan establecer qué pacientes tienen riesgo de padecer síntomas severos durante los primeros meses de evolución, incluso con compromiso vital, asociados a la liberación de mediadores mastocitarios.
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS
Se conoce que en las mastocitosis pediátricas los síntomas asociados a la liberación mediadores mastocitarios son más severos en los primeros meses tras la aparición de las lesiones cutáneas; sin embargo, no se sabe cuáles son los factores clínicos, biológicos y moleculares que permiten predecir la evolución clínica de los niños en los primeros meses. El objetivo de este trabajo es establecer factores clínicos (edad de aparición, tipo y extensión de las lesiones cutáneas, entre otros) capaces de predecir un comportamiento clínico severo de la enfermedad, y por tanto seleccionar los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento intensivo precoz.
MÉTODOS
Se lleva a cabo un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico entre enero de 2001 y diciembre de 2009, en el que se incluyan niños diagnosticados de mastocitosis y que hayan sido estudiados y seguidos en algún Centro de Referencia de la Red Española de Mastocitosis (REMA) antes de los 18 meses desde el inicio de la enfermedad. Se realiza estudio clínico y examen físico incluyendo exploración física del paciente, analítica incluyendo triptasa, examen histopatológico y estudio ecográfico. Se recogen variables epidemiológicas, clínicas, diagnósticas, terapéuticas, evolutivas y socio-económicas. Los pacientes son clasificados según la severidad clínica y tratados de forma protocolizada. La definición de un paciente como "severo" exigía que los tres criterios mencionados a continuación estuvieran presentes en algún momento de la evolución: a) Síntomas continuos e intensos (incluyendo la aparición diaria de picor, flushing, dolor abdominal, diarrea y/o síntomas neuropsiquiátricos. b) Necesidad de tratamiento continuo intensivo para atenuar los síntomas (incluyendo al menos antihistamínicos anti-H1 sedantes y no sedantes, antihistamínicos antiH2 y cromoglicato oral). c) Episodios agudos de liberación que hayan requerido ingreso hospitalario para su control. Los distintos factores incluidos en el estudio se analizan estadísticamente con el fin de establecer modelos que permitan predecir el comportamiento clínico y tomar las decisiones terapéuticas más adecuadas en cada caso.
RESULTADOS
Un total de 132 pacientes, 75 varones (56,8%) y 57mujeres (43,2%), fueron incluidos en el estudio. Las edades de los pacientes en el momento de su inclusión variaron desde 0 hasta 11 años (mediana 3 años). Las formas clínicas incluidas fueron 56 maculopapulares (42,4%), 22 nodulares (16,7%), 21 variantes en placas (15,9%), 20 mastocitomas (15,2) y 13 mastocitosis cutáneas difusas (9,8%). Un total de 18 de los 132 pacientes (13,6%) cumplió los criterios para considerar que presentaron un curso clínico severo. Estratificando según las diferentes formas clínicas, presentaron un comportamiento clínico severo: 12 pacientes (92%) con mastocitosis cutánea difusa (n=13), 3 pacientes (14%) con mastocitosis en placas (n=21), 3 pacientes (13%) con mastocitosis nodular (n--=22) y ningún paciente con mastocitosis maculopapular (n=56) o mastocitoma (n=20). Se analizó la relación entre diferentes variables epidemiológicas, clínicas y diagnósticas de los pacientes con el criterio de severidad, obteniendo significación estadística en el análisis univariante para las variables: fiebre como desencadenante (p=0,003), alimentos como desencadenantes (p=0,016), estrés como desencadenante (p<0,001), localización de lesiones en cuello (p=0,001), localización de lesiones en cuero cabelludo (p<0,001), formación de vesículas continua (p<0,001), antecedente de anafilaxia (p<0,001), infiltrado mastocitario intenso en biopsia de piel (p<0,001), triptasa igual o mayor de 10ng/mL (p<0,001) y ferritina menor de 20 ng/mL (p=0,028). Se realizó un análisis multivariante de tipo regresión logística encontrándose que las variables que predecían de forma independiente un comportamiento clínico más severo en las mastocitosis pediátricas fueron la forma clínica mastocitosis cutánea difusa (OR 84, p<0,001) y el nivel de triptasa igual o mayor de 10ng/mL (OR 14, p=0,002).
CONCLUSIONES
1.Los factores clínico-biológicos de mayor importancia para predecir el comportamiento clínico de las mastocitosis pediátricas son la forma clínica y el nivel de triptasa sérica basal. 2.Los niños con mastocitosis cutánea difusa tienen un riesgo muy elevado de presentar un comportamiento clínico severo. 3.Los niños con triptasa igual o mayor de 10 ng/mL tienen un riesgo elevado de presentar un comportamiento clínico severo. 4.La forma clínica de mastocitosis cutánea puede predecir el comportamiento clínico, de tal manera que las mastocitosis cutáneas difusas tendrían un riesgo muy elevado, las mastocitosis nodulares y en placas un riesgo intermedio, y las formas maculopapulares y mastocitomas un riesgo mínimo. 5.En pacientes con mastocitosis cutánea difusa, triptasa igual o mayor de 10 ng/mL o síntomas frecuentes e intensos (incluyendo flushing, diarrea, dolor cólico abdominal o síntomas neuropsiquiátricos) está indicado instaurar un tratamiento intensivo con antihistamínicos y cromoglicato oral.


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