Tesis
TRABAJOS DE MASTOCITOSIS
Año: 2020
Autor: Javier I. Muñoz González
Universidad: Universidad de Salamanca
Resumen:
[ES] La SM incluye un grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas que afectan a la HSC y que se caracterizan por la acumulación de MC patológicos en múltiples órganos y tejidos, entre los que se incluyen la piel, la MO, el hígado y la mucosa del tracto gastrointestinal. Desde el punto de vista clínico y pronóstico la SM muestra un comportamiento variable, tanto en lo que hace referencia a la forma de presentación y los síntomas al diagnóstico, como en lo que se refiere a la masa tumoral y la evolución de la enfermedad. Así, en la clasificación actual de la OMS de 2016 se identifican cinco variantes de SM que incluyen desde formas indolentes a formas avanzadas de la enfermedad, con una esperanza de vida muy variable. Aunque al diagnóstico las diferencias entre las formas indolentes y las AdvSM son claras, en la actualidad sabemos que la SM constituye una enfermedad dinámica en la que junto a pacientes con ISM en los que la enfermedad permanece estable durante décadas, existen otros pacientes en los que la ISM progresa a formas más avanzadas de la enfermedad, sin que por el momento se conozcan los mecanismos implicados en la transformación maligna. La mutación D816V del protooncogén KIT constituye la alteración genética característica de los pacientes diagnosticados de SM, estando presente en alrededor del 90% de los casos. Aunque se trata de una mutación con potencial oncogénico, el hecho de que esté presente indistintamente en formas NonAdvSM y AdvSM, sugiere que por sí sola esta mutación no podría explicar la existencia de formas indolentes estables de la enfermedad, ni la progresión y transformación maligna observada en una pequeña parte de los casos. Por el contrario, desde hace más de una década se conoce que la afectación multilineal de la hematopoyesis por la mutación D816V de KIT constituye, junto con los niveles séricos de β2-microglobulina, uno de los factores pronósticos independientes más relevantes a la hora de predecir la progresión de ISM a formas más avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes en modelos murinos han demostrado que la mutación D816V de KIT, aunque es capaz de reproducir la sintomatología clínica típica de las formas NonAdvSM, por sí sola no reproduce las formas AdvSM. Estos hallazgos sugieren la necesidad de que ocurran alteraciones adicionales a la mutación de KIT para que dicha transformación maligna tenga lugar, incluyendo alteraciones genéticas y/o epigenéticas adicionales que afecten a las células tumorales y/o a otras células hematopoyéticas. En este sentido, en la actualidad existen aun pocos estudios en los que se haya investigado la presencia de alteraciones genéticas adicionales a la mutación de KIT en pacientes con SM, empleando técnicas que proporcionen un barrido amplio del genoma o de todo el exoma, y la posible asociación entre esas mutaciones y las formas AdvSM y/o la progresión desde una ISM a AdvSM. Esto podría ser debido, al menos en parte, a que la mayoría de los estudios genéticos realizados hasta la fecha se han centrado de forma casi exclusiva en pacientes con AdvSM empleando paneles relativamente reducidos de genes, previamente identificados como alterados en otras neoplasias mieloides, sin llegar en cualquier caso, a poder determinar si las mutaciones encontradas correspondían a la AHN mieloide asociada a la SM, al compartimento tumoral de la propia SM o a ambas. Aun así, en estos estudios se ha demostrado la existencia de una elevada prevalencia de mutaciones recurrentes en pacientes con AdvSM, con un perfil mutacional que se solapa con el descrito previamente en otras hemopatías mieloides. Además, algunas de estas mutaciones, como las mutaciones que afectan a los genes S/A/R y NRAS, así como el número de mutaciones somáticas adicionales a la mutación de KIT, se han asociado con el pronóstico de las AdvSM, constituyendo un factor pronóstico independiente a la hora de predecir la OS de estos pacientes. Precisamente, la demostración del impacto pronóstico de las alteraciones genéticas identificadas en pacientes con SM, a parte de la mutación de KIT, ha promovido el diseño y validación de nuevos modelos de estratificación pronóstica para pacientes con SM. Como consecuencia de todo ello, en los últimos dos años (2018 y 2019) se han propuesto hasta 5 modelos diferentes de estratificación pronóstica para pacientes con SM en general, o específicos para formas NonAdvSM y AdvSM de la enfermedad. No obstante, estos avances han supuesto un cierto grado de confusión a la hora de decidir cuál es el mejor modelo predictivo para su aplicación en la práctica asistencial. Esto es debido a que, por un lado, hasta la fecha no existe ningún estudio en el que se comparen de forma directa estos cinco modelos pronósticos, y, por otra parte, a que en el diseño de éstos modelos pronósticos se han empleado diferentes combinaciones de parámetros clínicos y de laboratorio, asociados o no con las alteraciones genéticas del tumor. Ante estos antecedentes, en el presente trabajo de tesis doctoral nos hemos planteado como objetivo general determinar el tipo, frecuencia e impacto pronóstico de las mutaciones presentes en pacientes con SM que afectan a genes diferentes de KIT, y diseñar nuevos sistemas de estratificación pronóstica para predecir tanto la progresión como la supervivencia de pacientes con NonAdvSM y AdvSM. Para ello, nos hemos propuesto tres objetivos concretos: 1.- Determinar el tipo, frecuencia e impacto pronóstico de las alteraciones moleculares (somáticas y germinales) que involucran a genes diferentes de KIT en pacientes con formas indolentes y avanzadas de SM y establecer los correspondientes mapas de evolución clonal para las mutaciones somáticas encontradas, incluyendo el patrón de afectación de las distintas líneas hematopoyéticas. 2.- Establecer la frecuencia e impacto pronóstico de las mutaciones somáticas que afectan a genes diferentes de KIT presentes en pacientes con ISM y SSM, y determinar su utilidad pronóstica respecto a otros parámetros clínicos y de laboratorio, para terminar definiendo así un sistema de estratificación de riesgo de progresión para formas NonAdvSM. 3.- Elaborar un nuevo modelo de estratificación pronóstica de pacientes con SM que evalúe el riesgo de progresión y muerte, basado en el análisis simultáneo de las variables identificadas previamente como factores pronósticos independientes en otras series de pacientes con SM, y validar la utilidad del nuevo modelo respecto a los sistemas de clasificación pronóstica propuestos previamente.
Año: 2017
Autor: Iván Álvarez
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
INTRODUCCIÓN
La mastocitosis sistémica (SM) constituye un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la presencia de mastocitos (MCs) patológicos en diferentes órganos y tejidos, entre los que destaca la médula ósea (MO). La Organización de la Salud (OMS) reconoce actualmente diferentes subtipos de SM con implicaciones pronósticas, cuyo diagnóstico se basa en criterios bien establecidos.
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS
A pesar de la utilidad de la clasificación de la OMS de mastocitosis para identificar subtipos de SM con mal pronóstico, los factores asociados a riesgo de progresión de las formas indolentes (ISM) no han sido aún establecidos. Además, en los últimos años han surgido nuevas variantes de SM con particularidades clínicas y biológicas diferentes al resto de subtipos de SM, que pueden pasar inadvertidas de acuerdo a los actuales criterios diagnósticos de la OMS; por este motivo, hasta la fecha estas nuevas variantes de la enfermedad no han sido bien caracterizadas. En la presente tesis doctoral nos planteamos como objetivos identificar los factores de riesgo de progresión de ISM, y caracterizar desde el punto de vista clínico y biológico la ISM sin lesión cutánea asociada a anafilaxia (ISMs-) y la SM bien diferenciada (WDSM), y establecer sus implicaciones pronósticas y terapéuticas.
MATERIALES, MÉTODOS Y RESULTADOS
Esta tesis doctoral está constituida por ocho trabajos llevados a cabo en pacientes con mastocitosis, cuyos principales resultados son: 1) la demostración de la afectación multilineal de la hematopoyesis por la mutación de KIT como principal factor de riesgo de progresión de la ISM, 2) el desarrollo de un modelo predictivo con elevada sensibilidad y especificidad para ISMs-, y 3) el establecimiento de criterios diagnósticos específicos complementarios a los de la OMS para la identificación de WDSM. CONCLUSIONES 1. La identificación de pacientes con ISM de alto riesgo de progresión permite un seguimiento más estrecho y la adopción de medidas terapéuticas precoces. 2. El diagnóstico de ISMs- y WDSM requiere de técnicas diagnósticas altamente sensibles y de criterios diagnósticos específicos, respectivamente.
Año: 2016
Autor: David González de Olano
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
La prevalencia de las enfermedades alérgicas en los pacientes con mastocitosis (MS) es similar a la población normal. Sin embargo, la prevalencia de anafilaxia es más alta (22% vs. 21-103/100.000 personas/año). En concreto, la prevalencia de anafilaxia por veneno de himenópteros (AVH) oscila entre el 5% y el 19%. Los episodios de AVH son mucho más frecuentes en pacientes con mastocitosis sistémica indolente (MSI) sin afectación cutánea (p-) que en las que sí tienen afectación cutánea (MSIp+) (67% vs 15.4%). La administración de inmunoterapia (IT) a los pacientes con MS está indicada en aquellos en los que se demuestre una sensibilización mediada por IgE. La IT ha demostrado ser un tratamiento seguro - 25% de reacciones adversas ¿ y eficaz ¿ 74% en aquellos repicados de forma espontánea -. La duración de la IT debería ser mayor a la estándar (> de 5 años), o quizá de por vida. No obstante, se necesitan estudios adicionales y de seguimiento para poder establecer con precisión la duración recomendada. Los síndromes de activación mastocitaria clonal (SAMC-c) y las MSIp- tienen características clínicas y biológicas diferentes al resto de las mastocitosis: i) mayor frecuencia en varones, ii) menor frecuencia de síntomas fuera de los episodios agudos, iii) se asocian de forma signficativa con síntomas vasculares durante el episodio de liberación y ausencia de clínica cutánea, iv) menor carga mastocitaria medular y v) presencia de la mutación de KIT habitualmente restringida a línea mastocitaria. Estas características son más pronunciadas aún en los pacientes con MS y anafilaxia por veneno de himnenópteros. La REMA ha elaborado un score que se basa en datos demográficos (género), síntomas y signos durante los episodios agudos y el valor de la triptasa sérica basal, y permite predecir la clonalidad (la probabilidad que un paciente con samc tiene de padecer una msip- o un samc-c) con una alta sensibilidad y especificidad. Además de en el corazón (descrito como síndrome de Kounis), existe evidencia de que el vasoespamo puede ser forma de presentación de los SAMC en otros órganos diferentes. Realizar de forma rutinaria determinaciones de triptasa en pacientes con síndrome coronario agudo o clínica de vasoespasmo con afectación de otros órganos diferentes al corazón, podría ayudar a conocer la implicación del MC en dichas reacciones en algunos de los pacientes.
Año: 2016
Autor: María Jara Acevedo
Universidad: Universidad de Salamanca
Resumen:
La MS es el subtipo más frecuente de mastocitosis del adulto presentando un elevado grado de heterogeneidad en cuanto a su comportamiento y evolución clínica. En la actualidad son muchos los estudios en los que se describe que la mayoría de los pacientes con MS presentan la mutación D816V, e incluso que demuestran la presencia de esta mutación en otras células hematopoyéticas distintas del mastocito, por lo que implícitamente se considera que la mutación D816V de KIT podría ser un requisito indispensable para la manifestación o persistencia de la mastocitosis en la edad adulta. Sin embargo, en el momento de iniciar este trabajo existían también estudios que contradecían esta hipótesis, ya que describían la presencia de la mutación D816V en pequeños porcentajes de pacientes y, nunca identificaban esta mutación en otras líneas hematopoyéticas. Estas discrepancias pueden deberse tanto al tipo de pacientes seleccionados e incluidos en las diferentes series en función de su subtipo diagnóstico, como a diferentes niveles de sensibilidad de los métodos empleados para el análisis de la mutación. Por lo tanto, para esclarecer los mecanismos de la enfermedad sería clave establecer cuál es el porcentaje real de pacientes con MS que presentan esta mutación, determinar en qué momento de la ontogenia ocurre la mutación, si existen otras líneas hematopoyéticas que puedan estar afectadas por ella y con qué frecuencia aparecen, determinando además si la existencia de un patrón diferente de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT se traduce en un comportamiento clínico distinto de la enfermedad. Este conocimiento permitiría sin duda, comprender mejor la heterogeneidad de la MS desde un punto de vista clínico‐biológico, a la vez que proporcionaría información clave para la estratificación pronóstica de la enfermedad y para un mejor seguimiento, tratamiento y control de la misma.Ante estos antecedentes, en el presente trabajo doctoral hemos planteado como objetivo general determinar con precisión la frecuencia con la que los pacientes con mastocitosis presentan mutación de KIT, el grado de afectación de la hematopoyesis y de las células de la MO por la mutación y su posible correlación con la presencia de la mutación en SP y la evolución clínica de la enfermedad. Para ello, nos hemos propuesto tres objetivos concretos: ‐ Determinar la frecuencia real de las mutaciones de KIT y en especial de la mutación D816V de KIT, en los mastocitos patológicos de pacientes con MS, y conocer el grado de afectación del resto de líneas celulares hematopoyéticas de la MO. ‐ Establecer la frecuencia con la que se detecta la presencia de la mutación D816V de KIT en SP de pacientes con MS y correlacionar el grado de afectación por dicha mutación en SP, con el grado de afectación de la hematopoyesis medular. ‐ Investigar la posibilidad de que la mutación D816V de KIT esté presente en células MSC de MO y determinar el impacto que éste hallazgo pudiera tener en la evolución a medio y largo plazo de la enfermedad.
Enlace:
http://gredos.usal.es/jspui/bitstream/10366/128456/3/DME_JaraAcevedoM_Mastocitosissistemica.pdf
Año: 2013
Autor: Almudena Matito Bernechea
Universidad: Universidad Complutense de Madrid
Resumen:
INTRODUCCIÓN.
Las mastocitosis sistémicas (MS) se caracterizan por una expansión clonal de mastocitos en diversos tejidos. La elevación de los niveles de triptasa sérica es un criterio diagnóstico de las MS según la Organización Mundial de la Salud; sin embargo hasta el momento no se ha investigado la utilidad de la evolución de los niveles de triptasa sérica basal para establecer el pronóstico de las MS indolentes (MSI).
OBJETIVOS.
Investigar la utilidad de monitorizar de manera secuencial los niveles de triptasa sérica basal en el seguimiento de las MSI del adulto, con el fin de identificar diferentes patrones de evolución de estos niveles, que a su vez permitan estabelcer una asociación con los principales factores pronósticos de las MSI (mutación multilineal de KIT) y la progresión a formas más agresivas de la enfermedad.
METODOLOGÍA. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo longitudinal, en el que se incluyeron a 74 adultos con MSI que cumplían los siguientes criterios de inclusión: i) tiempo mínimo de seguimiento de 48 meses, ii) al menos 3 determinaciones de triptasa sérica en una situación clínica basal durante este periodo, iii) ausencia de esclerosis ósea difusa en la primera determinación de triptasa sérica, iv) tratamiento antimediador conservador, y v) estudio de KIT en mastocitos de médula ósea y otras células hematopoyéticas purificadas. Los pacientes se clasificaron según los diferentes patrones de evolución de la triptasa sérica que se identificaron.
RESULTADOS.
Dieciséis casos (22%) mostraron una evolución descendente en los niveles de triptasa sérica basal; otros 10 pacientes (13%) tuvieron un patrón de evolución fluctuante, mientras que los 48 casos (65%) restantes presentaron una evolución ascedente, durante los primeros 48 meses de seguimiento. Los pacientes con niveles de triptasa ascendentes tras 48 meses de seguimiento (pendiente de la triptasa ³0,15) mostraron una mayor tendencia a desarrollar esclerosis ósea difusa (13% frente a 2%) y hepatomeglia con esplenomegalia (16% frente a 5%); así como una mayor frecuencia de mutación multilineal de KIT (p=0.02) y de progresión a formas más agresivas de la enfermedad (p=0.03).
CONCLUSIONES.
La evolución de los niveles de triptasa sérica se asocia con diferentes patrones y factores pronósticos de la enfermedad, permitiendo identificar pacientes con baja o alta probabilidad de tener la mutación multilineal de KIT, y por tanto un peor pronóstico al asociar un mayor riesgo de progresión de la enfermedad.
Año: 2012
Autor: Cristina Isabel Gonçalves Grunho Teodosio
Univrsidad: Universidad de Coimbra (Portugal)
Resumen:
Systemic mastocytosis (SM) comprises a heterogeneous group of disorders characterized by an abnormal accumulation of clonal mast cells in one or more organ systems. As a result of the clinicopathological heterogeneity of the disease, the World Health Organization currently defines several variants of the disease, including forms with a mild (e.g. indolent systemic mastocytosis – ISM) and subtypes with an aggressive behavior (e.g. aggressive systemic mastocytosis – ASM – and mast cell leukemia – MCL) which show a distinct prognosis and different therapeutic requirements. Despite this clinical heterogeneity, in the great majority of SM patients (>90%), except well‐differentiated SM (WDSM), the clonal nature of mast cells is demonstrated by the presence of the D816V activating mutation of KIT. Therefore the presence of this mutation per se does not account for the clinical, histopathological and prognostic variability observed among the distinct subtypes of SM, the molecular and biological basis underlying this heterogeneous behavior remaining largely elusive. In order to address this issue, in the present work we analyzed the protein and gene expression profiles of bone marrow (BM) mast cells from patients with distinct variants of SM, using multiparameter flow cytometry (MFC) and cDNA‐oligonucleotide microarrays, in order to gain insight into the biological mechanisms that contribute to explain the heterogeneity of the disease.
In the first part of the work, we evaluated the expression profile of a broad set of proteins in BM mast cells from 123 patients diagnosed with distinct subtypes of SM. Overall, we detected three different maturation‐related protein expression profiles (PEP), associated with either the molecular and the prognostic subtypes of the disease. Accordingly, more immature features were detected in the aggressive forms of the disease (ASM and MCL), whereas indolent variants displayed a mature resting (WDSM) or activated (ISM with – ISMs+ ‐ and without skin lesions ‐ ISMs‐) immunophenotype, depending on the absence vs. the presence of the D816V activating mutation of KIT. Interestingly, the distinct PEP observed between ISM and ASM/MCL patients carrying the same D816V KIT mutation seem to be related with the degree of involvement of hematopoiesis by the KIT mutation; ASM/MCL patients typically showed multilineage BM involvement in contrast to ISM patients, in whom this mutation was typically restricted to the mast cell compartment. Altogether, these results suggest that the occurrence of an extended clonal hematopoiesis could be associated with an earlier blockade of mast cell maturation among patients with more aggressive forms of the disease.
Recently, it has been described that around 20% of ISMs+ cases also show multilineage BM involvement by the KIT mutation, a disease feature which has been reported to be the most powerful independent prognostic factor for progression of ISMs+ to more aggressive disease (e.g. acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome or ASM). Based on this knowledge, we hypothesized that an association could exist between the PEP of BM mast cells from ISMs+ patients and the degree of involvement of hematopoiesis by the KIT D816V mutation. Unsupervised and supervised analysis strategies, performed on distinct groups of patients, confirmed this hypothesis. Accordingly, mast cells from patients with multilineage BM involvement by the D816V KIT mutation exhibited more immature features, whereas those cases with the KIT mutation restricted to BM mast cells showed a mature activated immunophenotypic profile, regardless of the diagnostic subtype of the disease. Since detection of multilineage KIT mutation currently requires a set of techniques which are not easily available in most routine diagnostic laboratories, we further investigated the potential utility of the assessment of the PEP of BM mast cells from ISM patients, as a surrogate marker for the diagnostic screening of multilineage involvement of hematopoiesis by the KIT mutation. For this purpose, we developed a score‐based class prediction algorithm for the detection of these later cases. Therefore, such cases were efficiently identified by the presence of an increased BM mast cell burden associated with aberrant expression of CD25 and an immature FcεRIlo, CD45lo, FSClo and SSClo phenotype, in the absence of coexisting normal mast cells in the BM. This algorithm exhibited a high efficiency both in a training group of SM patients and in two additional validation sets of patients, regardless of the diagnostic subtype of the disease; moreover, it also showed a significant impact on the progression‐free survival of ISMs+ patients, similar to that of the currently used molecular techniques. Altogether, these results suggest that the immunophenotype of BM mast cells could be used as a surrogate marker for multilineage involvement of BM hematopoiesis by the KIT mutation, for prognostic stratification of ISMs+ patients.
In the last part of our work we analyzed the gene expression profile (GEP) of highly‐purified BM mast cells from SM patients carrying the D816V KIT mutation classified according to the diagnostic subtype of SM vs. those of normal/reactive BM mast cells. Overall, our results showed that the presence of the D816V KIT mutation is associated with a common GEP, which was mainly characterized by up‐regulation of genes involved in innate and inflammatory immune responses, including interferon‐induced genes involved in the response to viral infections and complement inhibitory molecules. Most interestingly, a distinct GEP was also found among the different subtypes of SM, reflecting an increased lipid metabolism in ISMs‐ vs. increased transcription and protein processing in ISMs+, and deregulation of apoptosis and cell cycle in ASM.
In conclusion, our results show that the clinical and prognostic heterogeneity underlying the distinct variants of SM is associated with distinct protein and gene expression profiles of BM mast cells from these groups of patients, highlighting the potential nature of relevant secondary genetic lesions and/or microenvironmental alterations which may be common to patients classified together in the distinct diagnostic subgroups of SM.
Año: 2010
Autor: Sergio Vañó-Galván
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
INTRODUCCIÓN.
Las mastocitosis pediátricas comprenden un grupo de entidades de pronóstico y comportamiento clínico muy variado, desde firmas asintomáticas o con clínica leve e intermitente, hasta formas severas que pueden poner en riesgo la vida del paciente. La baja prevalencia de esta patología imposibilita determinar con exactitud los factores pronósticos de estos pacientes y la elaboración de protocolos terapéuticos.
REVISIÓN DE CONOCIMIENTOS.
Los trabajos publicados acerca de mastocitosis pediátricas habitualmente se refieren a un número bajo de pacientes y en ellos se hace hincapié sobre aspectos puramente descriptivos en cuanto a las diferentes formas clínicas y su frecuencia. Actualmente podemos distinguir entre formas maculopapulares, formas en placas, formas nodulares, mastocitoma y mastocitosis cutánea difusa. Sin embargo, en la literatura no existen estudios prospectivos que permitan establecer qué pacientes tienen riesgo de padecer síntomas severos durante los primeros meses de evolución, incluso con compromiso vital, asociados a la liberación de mediadores mastocitarios.
HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS.
Se conoce que en las mastocitosis pediátricas los síntomas asociados a la liberación mediadores mastocitarios son más severos en los primeros meses tras la aparición de las lesiones cutáneas; sin embargo, no se sabe cuáles son los factores clínicos, biológicos y moleculares que permiten predecir la evolución clínica de los niños en los primeros meses. El objetivo de este trabajo es establecer factores clínicos (edad de aparición, tipo y extensión de las lesiones cutáneas, entre otros) capaces de predecir un comportamiento clínico severo de la enfermedad, y por tanto seleccionar los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento intensivo precoz. MÉTODOS Se lleva a cabo un estudio de cohortes prospectivo multicéntrico entre enero de 2001 y diciembre de 2009, en el que se incluyan niños diagnosticados de mastocitosis y que hayan sido estudiados y seguidos en algún Centro de Referencia de la Red Española de Mastocitosis (REMA) antes de los 18 meses desde el inicio de la enfermedad. Se realiza estudio clínico y examen físico incluyendo exploración física del paciente, analítica incluyendo triptasa, examen histopatológico y estudio ecográfico. Se recogen variables epidemiológicas, clínicas, diagnósticas, terapéuticas, evolutivas y socio-económicas. Los pacientes son clasificados según la severidad clínica y tratados de forma protocolizada. La definición de un paciente como "severo" exigía que los tres criterios mencionados a continuación estuvieran presentes en algún momento de la evolución: a) Síntomas continuos e intensos (incluyendo la aparición diaria de picor, flushing, dolor abdominal, diarrea y/o síntomas neuropsiquiátricos. b) Necesidad de tratamiento continuo intensivo para atenuar los síntomas (incluyendo al menos antihistamínicos anti-H1 sedantes y no sedantes, antihistamínicos antiH2 y cromoglicato oral). C) Episodios agudos de liberación que hayan requerido ingreso hospitalario para su control. Los distintos factores incluidos en el estudio se analizan estadísticamente con el fin de establecer modelos que permitan predecir el comportamiento clínico y tomar las decisiones terapéuticas más adecuadas en cada caso.
RESULTADOS
Un total de 132 pacientes, 75 varones (56,8%) y 57mujeres (43,2%), fueron incluidos en el estudio. Las edades de los pacientes en el momento de su inclusión variaron desde 0 hasta 11 años (mediana 3 años). Las formas clínicas incluidas fueron 56 maculopapulares (42,4%), 22 nodulares (16,7%), 21 variantes en placas (15,9%), 20 mastocitomas (15,2) y 13 mastocitosis cutáneas difusas (9,8%). Un total de 18 de los 132 pacientes (13,6%) cumplió los criterios para considerar que presentaron un curso clínico severo. Estratificando según las diferentes formas clínicas, presentaron un comportamiento clínico severo: 12 pacientes (92%) con mastocitosis cutánea difusa (n=13), 3 pacientes (14%) con mastocitosis en placas (n=21), 3 pacientes (13%) con mastocitosis nodular (n--=22) y ningún paciente con mastocitosis maculopapular (n=56) o mastocitoma (n=20). Se analizó la relación entre diferentes variables epidemiológicas, clínicas y diagnósticas de los pacientes con el criterio de severidad, obteniendo significación estadística en el análisis univariante para las variables: fiebre como desencadenante (p=0,003), alimentos como desencadenantes (p=0,016), estrés como desencadenante (p<0,001), localización de lesiones en cuello (p=0,001), localización de lesiones en cuero cabelludo (p<0,001), formación de vesículas continua (p<0,001), antecedente de anafilaxia (p<0,001), infiltrado mastocitario intenso en biopsia de piel (p<0,001), triptasa igual o mayor de 10ng/mL (p<0,001) y ferritina menor de 20 ng/mL (p=0,028). Se realizó un análisis multivariante de tipo regresión logística encontrándose que las variables que predecían de forma independiente un comportamiento clínico más severo en las mastocitosis pediátricas fueron la forma clínica mastocitosis cutánea difusa (OR 84, p<0,001) y el nivel de triptasa igual o mayor de 10ng/mL (OR 14, p=0,002).
CONCLUSIONES.
- Los factores clínico-biológicos de mayor importancia para predecir el comportamiento clínico de las mastocitosis pediátricas son la forma clínica y el nivel de triptasa sérica basal.
- Los niños con mastocitosis cutánea difusa tienen un riesgo muy elevado de presentar un comportamiento clínico severo.
- Los niños con triptasa igual o mayor de 10 ng/mL tienen un riesgo elevado de presentar un comportamiento clínico severo.
- La forma clínica de mastocitosis cutánea puede predecir el comportamiento clínico, de tal manera que las mastocitosis cutáneas difusas tendrían un riesgo muy elevado, las mastocitosis nodulares y en placas un riesgo intermedio, y las formas maculopapulares y mastocitomas un riesgo mínimo.
- En pacientes con mastocitosis cutánea difusa, triptasa igual o mayor de 10 ng/mL o síntomas frecuentes e intensos (incluyendo flushing, diarrea, dolor cólico abdominal o síntomas neuropsiquiátricos) está indicado instaurar un tratamiento intensivo con antihistamínicos y cromoglicato oral.
Enlace:
Año: 2003
Autor: María Lourdes Navarro Campoamor
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
- La prevalencia de la mastocitosis pediátrica en el Servicio de Dermatología del Hospital del Niño Jesús es de 5,4 casos por cada mil niños atendidos en consulta. Sin embargo, este dato no puede ser aplicado a la población pediátrica general dado que ha sido obtenido en un centro de referencia específico para esta enfermedad.
- Las mastocitosis pediátricas, excepto en su forma cutánea difusa, siguen un curso clínico indolente. La presencia de afectación sistémica debe ser considerada como muy poco frecuente.
- Los mastocitos de médula ósea en las mastocitosis pediátricas pueden ser identificados y contados por citometría de flujo. En la mayor parte de los casos el porcentaje es bajo y no hemos encontrado diferencias entre la expresión o no de los antígenos CD2 y CD25 y las características clínicas de los pacientes.
- En la clasificación de las mastocitosis pediátricas deben incluirse tres grupos: Mastocitoma, Urticaria pigmentosa y Mastocitosis cutánea difusa. La subclasificación de la urticaria pigmentosa añade una complejidad innecesaria y no aporta datos válidos en relación con la clínica o el pronóstico.
- En relación con el pronóstico, la regresión espontánea del mastocitoma es la regla. En cuanto a la urticaria pigmentosa, se produjo una regresión total en un 36 % de casos y una marcada disminución en un 27%. Aún no podemos establecer el porcentaje de casos en los que la enfermedad persistirá en la edad adulta.
- El estudio de extensión, dada la escasa frecuencia de la afectación sistémica, debe restringirse a los estudios básicos citológicos y biológicos de sangre periférica y al examen histológico de la piel para confirma el diagnóstico. Los exámenes más extensos deben quedar limitados a aquellos pacientes que presenten problemas clínicos específicos.
- El tratamiento de las mastocitosis pediátricas debe basarse, fundamentalmente, en la prevención de los episodios relacionados con la liberación de mediadores mastocitarios. La administración de bloqueantes de los receptores H1 y H2 de la histamina, el cromoglicato de sodio u otros medicamentos debe restringirse a aquellos casos que presenten manifestaciones agudas o crónicas que hagan indispensable una terapia específica.
Año: 2003
Autor: Sonia Herrero Martín
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
- La citometría de flujo es una técnica sensible, específica y reproducible para la identifación, el recuento y la caracterización inmunofenotípica los mastocitos de medula ósea en las mastocitosis pediátricas.
- En 7 de los 27 casos (27%) incluidos en el presente estudio, la citometría de flujo ha permitido demostrar la presencia de un inmunofenotipo aberrante en los mastocitos de médula ósea caracterizado por un patrón de expresión antigénica similar al encontrado en las mastocitosis sistémicas del adulto: expresión de los antígenos CD25 y CD2 (éste en 6 de 7 casos), junto con una sobre expresión de CD35 y CD69. En un caso el inmunofenotipo de los mastocitos de médula ósea era normal pero su porcentaje era muy superior al encontrado en médula ósea normal. Sobre la base de estos hallazgos, se consideró que en 8 de los 27 casos incluidos en este estudio (29,6%) existía una afectación de la médula ósea.
- En 10 de 23 casos valorables (43,4%) se detectó la presencia de una mutación del c-kit en los mastocitos de la piel, siendo en 5 casos (22%) la mutación activante Asp-816Val.
- Al estudiar la correlación entre el inmunofenotipo de los mastocitos de médula ósea y otros parámetros diagnósticos, hemos podido comprobar que en todos aquellos casos cuyos mastocitos presentaban un inmunofenotipo anormal la morfología de los mastocitos medulares era atípica. Por el contrario, un inmunofenotipo normal se asociaba siempre con una morfología mastocitaria también normal. Asimismo, la incidencia de la mutación activante Asp-816Val del c-kit era mayor en los casos con inmunofenotipo aberrante (4 de 7 -57%) que en aquellos cuyo inmunofenotipo era normal (1 de16 -6%).
- No se ha podido establecer una relación entre la evolución de la enfermedad y la presencia o ausencia de mutaciones activantes del c-kit. Sin embargo, el porcentaje de casos con mejoría o regresión total de la enfermedad parece más bajo cuando existe un inmunofenotipo aberrante. Para confirmar estos hallazgos es necesario un tiempo de seguimiento mayor de los pacientes.
- Dado que la biopsia cutánea es obligatoria para la confirmación del diagnóstico en la urticaria pigmentosa pediátrica ( y en los raros casos de mastocitosis cutánea difusa), el estudio de las mutaciones del c-kit en los mastocitos puede hacerse de forma sistemática en los mastocitos cutáneas. Por el contrario, el estudio de la médula ósea, una prueba agresiva y dolorosa, sólo debería ser contemplado en aquellos casos que no alcanzan una regresión completa de la enfermedad después de la pubertad o bien si a lo largo de la evolución el paciente es sometido a una anestesia general por diversos motivos, en cuyo caso puede realizarse el aspirado medular sin dolor.
Año: 2000
Autor: Beatriz Díaz de Agustín
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
El objetivo principal de esta tesis ha sido comprobar el valor diagnóstico del inmunofenotipo de los mastocitos de médula ósea por citometría de flujo en pacientes diagnosticados de mastocitosis sistémica. Se han estudiado un total de 21 pacientes diagnosticados de mastocitosis sistémica indolente, 3 mastocitosis sistémicas agresivas, 2 mastocitosis malignas y 19 individuos sanos. Los resultados revelan que los mastocitosis medulares de las mastocitosis sistémicas indolentes poseen unas características de dispersión de la luz, así como, autofluorescencia superior a la de los mastocitos normales. Su porcentaje es significativamente mayor que el hallado en la médula ósea de sujetos normales. En las mastocitosis sistémicas agresivas y, especialmente, en las mastocitosis malignas, el porcentaje de mastocitos es más alto que en las formas indolentes. Desde un punto de vista inmunofenotípico, los resultados más importantes son la expresión constante de los antígenos CD2, CD25 y CD35 en los mastocitos de mastocitosis, moléculas que están ausentes en los mastocitos normales, junto con la sobreexpresión de los antígenos asociados a la activación celular CD35, CD63 y CD69. Los mastocitos medulares de las mastocitosis sistémicas presentan cambios en su estado de actuación y adhesión respecto a los normales. El inmunofenotipo de los mastocitos de las mastocitosis agresivas y malignas es similar al descrito en las formas indolentes. En conclusión, la citometría de flujo permite la identificación, el recuento y la caracterización inmunofenotípica de los mastocitos de médula ósea y debe ser incluida como una técnica de utilidad diagnóstica junto con los estudios histológicos, inmunohistoquímicos y clínicos.
Año: 1997
Autor: Jesús Villarrubia Espinosa
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
El mastocito es una célula hematopoyética que se encuentra en la médula ósea en un número muy escaso, hasta el punto de desconocerse cuál es su porcentaje en relación con el resto de poblaciones celulares. Esto ha motivado que los escasos estudios realizados acerca de los mastocitos de médula ósea, han precisado de técnicas de enriquecimiento previo de la muestra con la consiguiente pérdida de antígenos o, incluso, de poblaciones celulares de estas células. En este trabajo describimos un método para la localización y cuantificación de los mastocitos de médula ósea, basándonos en métodos citométricos y utilizando médula ósea completa sin manipulación previa. la alta expresión del receptor del stem cell factor (CD117) y del receptor de alta afinidad para la IgE (FceRI), permiten la separación de los mastocitos del resto de las células que comparten estos antígenos. Una vez separados se procedió a su cuantificación, resultando que el porcentaje de mastocitos en médula ósea normal es de 0,021 (0,023) y que las patologías donde se observa una mayor hiperplasia de mastocitos son las médulas reactivas, los síndromes mielodisplásicos y la macroblobulinemia de Waldestrom. Se demuestra la validez y reproducibilidad del método. A continuación se realiza el estudio del inmunofenotipo de los mastocitos de médula ósea, identificándose tres patrones de antígenos: aquellos que fueron negativos en todos los casos estudiados, entre los que destacan el CD2, CD34 y el CD66b (este último no había sido estudiado nunca en el mastocito), los que fueron positivos en todos los casos estudiados, como CD63, CD69 y CD71, no estudiados en mastocitos humanos los dos primeros y referido siempre como negativo el último, y por último aquellos que eran positivos en un porcentaje de los casos estudiados, como CD13, siempre comunicado como negativo en los estudios previos. No se demostró ninguna correlación entre los diferentes antígenos y los distintos grupos de sujetos, por lo que no existen diferencias significativas entre el inmunofetipo de los mastocitos de médula ósea normal y las diferentes patologías estudiadas.
Año: 1989
Autor: Luis Escribano Mora
Universidad: Universidad de Alcalá
Resumen:
En esta tesis se ha realizado un estudio prospectivo, a nivel ultraestructural, sobre la peroxidasa de mastocitos humanos y de rata. En humanos, los tejidos estudiados han sido: piel, adenoides, medula ósea, sangre e intestino. El estudio en ratas se llevó a cabo en mastocitos de peritoneo. se emplearon celulas aisladas o fragmentos de tejido que, fijados o no, se incubaron en un medio que contenía diaminobencidina y peroxido de hidrogeno. se ha podido demostrar que los mastocitos humanos de todos los tejidos estudiados poseen peroxidasa endogena localizada en la cisterna perinuclear y el reticulo endoplasmico, pero no en el aparato de golgi ni en los granos. La peroxidasa mastocitaria es sensible a la fijación por glutaraldehido y se inhibe por el aminotriazol. en los mastocitos de medula ósea y sangre, pertenecientes a enfermos con mastocitosis sistemica, pudo demostrarse captación "in vivo" de peroxidasa exogena proveniente de los eosinofilos del entorno. los mastocitos de peritoneo de rata poseen, asimismo, peroxidasa endogena que se localiza en las mismas estructuras celulares descritas para los mastocitos humanos. esta enzima es menos sensible a la fijación por glutaraldehido que la humana y no tiene relacion con la captacion de enzima exógena por estas células. Cuando los mastocitos de peritoneo de rata se incuban con peroxidasa purificada de rábano o con granos de eosinofilo humano, la enzima captada se detecta en distintas organelas que la endogena (vesiculas, vacuolas, granos mastocitarios), no es sensible al glutaraldehido ni se inhibe por el aminotriazol.
Año: 1976
Autor: Ramón José Naranjo Sintes
Universidad: Universidad de Granada
Resumen:
Las mastocitosis presentan una incidencia de 0 004% sin ser frecuentes distan de ser excepcionales. son afecciones casi siempre de la primera infancia. la mastocitosis maculosa eruptiva pigmentaria (urticaria pigmentaria) fue la forma clinica mas frecuente. descripción del síntoma depresiones foliculares puntiformes en la mastocitosis en placa única. Signo de Darier patognomonico. Predominio de mastocitos poligonales. los datos ultraestructurales confirmaron las prolongaciones digitiformes. buenos resultados quirúrgicos con las mastocitosis en placa unica. además realizamos estudio morfológico de mastocitos en 200 tumores cutáneos benignos y malignos. la conducta de los mastocitos se inscribe en el contexto global de las relaciones estromas/tumor. Seria habitualmente defensiva.